Les maladies à prions ciblées

Creutzfeldt-Jacob, la vache folle, la tremblante du mouton... Peu importe l’hôte, ces maladies dites à prions ont la même origine : le changement de forme dans l’espace, de la protéine appelée PrP. Présente dans presque toutes nos cellules, en temps normal, cette protéine, sous sa forme native, ne cause aucun tort à son porteur, même si sa fonction demeure inconnue. Mais il arrive pour des raisons encore obscures, que celles présentes dans les neurones au niveau du cerveau acquièrent une forme appelée prion leur donnant l’extraordinaire pouvoir de forcer les autres protéines natives de la cellule et des voisines à se transformer elles aussi en prions. Ces protéines prions sont résistantes aux systèmes de dégradation cellulaire qui normalement élimine les protéines mal formées. Elles s’accumulent alors dans la cellule, entraînant sa mort puis celle de l’organisme porteur. Si les étapes clés de ce phénomène de “prionisation” sont aujourd’hui validées par la communauté scientifique, leurs mécanismes restent inexpliqués : comment s’opère le changement de conformation des protéines ? Comment ces prions contaminent-ils les autres cellules ?

Un phénomène réversible

Pour répondre à ces questions, « nous avons choisi comme modèle d’étude la levure de boulanger Saccharomyces cerevisiae. Elle possède en effet des prions au comportement analogue à celui des prions de mammifères. Mais contrairement à ces derniers, ils sont inoffensifs et faciles à manipuler », précise Cécile Voisset, chercheuse à l’Inserm situé à la Faculté de médecine de Brest(1). De récentes expériences ont ainsi permis à l’équipe d’isoler plusieurs molécules actives contre la forme prion d’une protéine appelée Sup35p. « Ces molécules sont parvenues à faire passer Sup35p de sa forme prion à sa forme native, explique-t-elle (voir schéma) avant d’ajouter que « la plupart des composés antiprions identifiés ont agi de la même manière sur les prions de mammifères, ce qui montre que les mécanismes de propagation des prions sont similaires chez la levure et les mammifères. »

Les ribosomes impliqués ?

L’équipe a ensuite découvert que certains des composés antiprions identifiés inhibaient spécifiquement “l’activité PFAR(2)” du ribosome. « Or, nous savons depuis peu qu’en plus de synthétiser des protéines à partir de l’ARN messager des cellules, le ribosome, grâce à son activité PFAR, les aide à adopter une bonne conformation. L’activité PFAR du ribosome constituerait donc un mécanisme impliqué dans le processus de prionisation chez les levures », annonce la biologiste(3). Forte de ces résultats prometteurs, l’équipe veut désormais 1/ savoir si l’activité PFAR est également impliquée dans ce processus chez les mammifères ; 2/ savoir si son inhibition peut être bénéfique dans le cadre de thérapies futures. « Ces découvertes constituent un espoir pour traiter les maladies à prions - contre lesquelles il n’existe aucun traitement -, mais également d’autres maladies beaucoup plus répandues telles que Alzheimer, Parkinson ou encore Huntington qui se développent suivant ces mêmes mécanismes de type prion. »